高毅的目标是，把生物人工肝的治疗效益提升上去、价格降下来配操盘，造福更多肝衰竭患者。
撰文丨文 慧
责编丨汪 航
南方医科大学珠江医院肝胆二科主任高毅有两个身份：临床医生和公司董事长。
作为医院曾经最年轻的副主任医师、主任医师和二级教授，高毅从事肝胆外科工作近40年，掌握该领域从微创技术到肝脏移植的各种先进诊疗方法，成功救治了众多疑难杂症患者。
临床工作之外，高毅还是广东一家知名生物科技有限公司的董事长，“组合型生物人工肝”正是由他提出，相关人工肝产品已获国家药监局临床试验批文。
他的目标是，把生物人工肝的治疗效益提升上去、价格降下来，造福更多肝衰竭患者。
高毅，图源：受访者
最年轻的主任医师
1992年，高毅拿到第二军医大学（现名为中国人民解放军海军军医大学）外科学博士学位后来到广州，成为第一军医大学（现名为南方医科大学）珠江医院一名肝胆外科医生。
很快，他就在临床崭露头角，先后成为医院最年轻的副主任医师、最年轻的主任医师、最年轻的二级教授，这一纪录直至今年才被打破。
临床中，单孔手术是高毅在担任珠江医院肝胆二科主任期间打造的一块“金字招牌”。
与传统的多孔腹腔镜相比，该手术 更加符合微创的理念 ， 但手术难度也较高。
一般而言， 标准腹腔镜开三个口，器械从三个切口进入身体后会形成稳定的三角关系，医生有更多的操作空间 ， 而 单孔腹腔镜手术所有器械都在一个口里“进出”，空间狭窄且失去三角关系，器械之间容易打架 ， 极其考验术者操作 。
因此， 受 手术 难度、器械 设备 、 术者心态 等多方面 的影响 ， 十多年前，能在肝胆外科领域开展这项技术的医院极少。
“当时， 全国仅有三家医院成功开展 ， 分别是 301医院，邵逸夫医院 和 珠江医院 。” 高毅回忆道。
2009年，高毅带领团队率先在华南地区将单孔腹腔镜技术应用于肝胆外科，进行胆囊切除手术；2010年，他完成了华南第一例、全国第二例单孔腹腔镜肝脏切除手术；2013年，完成全国首例单孔3D腹腔镜胆囊切除术。
短短几年内，珠江医院肝胆二科就成为全国开展单孔腹腔镜手术最多的中心。
此后， 高毅 和 团队并未满足于仅作为“追随者”，而是持续专注于单孔腹腔镜手术的临床技术研究、单孔器械的开发与推广。
高毅和团队自创了 “三点法”单孔腹腔镜胆囊切除术、“五步法”单孔腹腔镜左肝外叶切除术以及“隧道法”单孔腹腔镜脾切除术。这些技术获得了5项专利授权 、 4项基金资助。
不到40岁，高毅就已成为一名优秀的外科大夫和科室主任， 但他仍心有遗憾：从南下广州时就立志研究的“人工肝”项目，花费了十余年，也没有“研究出什么成绩”。
从肿瘤到肝衰竭配操盘，取得多项突破
以前读博士时，他师从“中国肝胆外科之父”吴孟超院士团队。彼时，肝癌是同道们的研究热点，但高毅做多了发现，“我就是一块小石头，在这片汪洋大海砸不出水花。”
决心不再继续“死磕”肿瘤后，他从31岁就开始逐渐将研究侧重从肝脏肿瘤换到了肝衰竭，“肝癌不管内科外科基础临床都有人做，肝炎是感染科的，肝硬化是消化科的，就剩肝衰竭了。”
我国是肝病大国，肝病人数超4亿，每年肝衰竭的新发病例超过50万。作为肝病的终末阶段，肝衰竭病死率极高，可达50%-80%，中国每年约有40万-80万病人死于肝衰竭。
直至今日，肝衰竭依然是医学难题，没有特效的治疗方法，主要采取内科综合治疗、人工肝支持治疗和肝移植。
其中，肝移植是治疗肝衰竭的最有效方法，但移植需求庞大、供体匮乏。数据显示，我国每年接受肝移植的患者人数不超过6000人，再加上肝衰竭病情危重，患者往往等不到供肝便死亡。
经过评估后，高毅将目光投向了人工肝支持系统领域。
高毅和其研发的人工肝支持系统
人工肝，类似于血液净化的一个体外的装置。 根据组成和性质，人工肝支持系统 又 可以分为非生物型、生物型和混合型三种类型。截至目前，仅非生物型人工肝获得了临床应用的批准 。
高毅想要深入研究的正是生物型人工肝，“全世界在这个领域都是空白。2003年左右，美国上线了一项人体肝细胞源的临床试验，也没有达到终点结果。”
1996年是高毅人工肝的研究起点，这一年，他拿到了国家自然科学面上基金。但直到2006年，他和团队10年的付出都没有得到预期的效果，用高毅的话来说，“从31岁开始研究到40岁，也没有研究出个东西。”
直到2006年，他才迎来研究生涯中的关键转折点。
这一年，在李兰娟院士的倡议下，“863计划”（国家高技术研究发展计划的简称）首次将“生物人工肝”纳入了“十一五”项目指南，并首次采用竞争性立项方式。
高毅决定抓住这个机会，但同项竞争的分别是北京协和医院、浙江大学医学院附属第一医院、武汉同济医院，面对这些名气更大、实力更强的医院，他用“赢了固然好，输了也不亏”来鼓励团队中的年轻人。
同时，他准备“两手抓”，自己制作细胞产品，另邀请团队做机器。“我们学医的，哪会制作设备。我就上网查，发现真有一位中国科学家发表了相关论文。”这位科学家正是来自中国科学院电工研究所的李明教授。
辗转联系上了李教授，高毅向“医学界”回忆，他电话交流了3小时便说服其加入团队，“答辩地址在北京铁道大厦，17名专家现场评审。”最终，他主导的“人源细胞混合型生物人工肝的研制与开发”项目顺利得到计划资助，金额1091万元。
“十一五”期间，高毅团队研制出了世界首台组合型生物人工肝（原理型样机），验证了治疗原理的可行性，获得了重大研发进展。
成为公司董事长，把人工肝推向临床
2011年是高毅的另一重大人生节点，“成立了一个公司，当起了董事长。”
他告诉“医学界”，“十一五”顺利结题，他准备继续申报“十二五”863计划，然而，这一次还要求产研相结合，需要企业参与。
“可发愁了，那时连透析机都基本靠进口，哪有企业愿意和你做这个？”高毅没办法，“自己成立一个吧。”
当时，公立医院的在编医生创建企业并不容易。“没有明确的政策支持，医院审批也是顶着相当大的压力。”高毅说，“另外，当时只有模型机，这样一项需要长期、大量投入，却难以在数年内即看到回报的项目，找资金也不容易。”
最终，在多方支持下，一家主攻人工肝的生物科技公司应运而生。高毅团队也再获“十二五”863计划重大专项资助，金额1345万元。“十一五”“十二五”这10年间，高毅团队在生物人工肝种子细胞、人肝细胞规模化培养和冻存技术、生物反应器研制以及新型生物人工系统等相关领域均获得了突破性进展。
“后续又拿到了‘十三五’国家重点研发计划及多项省市各级科技项目，累计合同金额有1.14亿。”高毅介绍。
至今，他的生物人工肝之路已走了30多年，终于迎来了临床应用的黎明。
组合型生物人工肝治疗仪通过注册检验
2023年8月，高毅团队自主研发的国际首个干细胞型生物人工肝药械组合产品获得国家药品监督管理局临床试验批文。
“这是我们研发的第三代产品。”高毅介绍，“大动物的实验研究结果证实，相比常规治疗，本次获批药物临床试验的干细胞型生物人工肝可以使患者生存率从17%提升到87.5%。”
生物人工肝的原理是将培养的肝细胞置于体外生物反应器中，利用体外循环装置引导患者血液或血浆流经反应器，实现与肝细胞间的物质交换。肝细胞源是关键所在，不同种源细胞的肝功能差异，将直接影响生物人工肝的功能潜力。
高毅介绍，“我们现有的细胞源产品包括两大类，一是（MSCs），二是肝脏细胞。”
间充质干细胞可以抑制过度炎症导致的肝损伤，并通过旁分泌作用、分泌外泌体等方式发挥免疫调节、刺激组织再生作用。间充质干细胞通常来源于脐带。“脐带本身属于医疗废弃物，通过合法的捐献渠道，比较容易获得。”
这些脐带细胞将接受基因编辑等改造，延长端粒酶。脐带细胞的自然生长代系为8-10代，而经过处理的细胞可以长到120代。目前，其团队储存了2000多株脐带细胞，预估可以使用80万人次。
对于肝脏细胞，高毅团队则选择了更为安全的化学重编程技术，诱导分化成肝祖细胞。不仅可以实现肝细胞的规模化生产，同时具有良好的蛋白表达，还能具备良好的生物转化和代谢的功能。
推进生物人工肝的临床应用
“现今，我们已拥有细胞制品、反应器设备等共8个产品，将陆续上报审批。”高毅介绍，公司已在广州建立了3000多平方米的产业基地，还将在宜宾、青岛等城市建立生产基地，以期进一步推进生物人工肝的产业化、规模化。
此外，2023年8月获批的2项临床试验正在南方医科大学南方医院、中山大学附属第三医院、浙江大学医学院附属第一医院等知名中心进行， 目前 已有 5 0 多 名病人 入组 。
据其透露， “ 初步结果符合预期，医疗设备应该可于2026年申请上市，细胞产品属于一类创新药，需要的时间更长一些。 ”
“世界肝，中国造”是高毅及其公司的理念，他说：“一台手术只能救一个人，我希望我们的产品能一批一批的救人。”
来源：医学界
校对：臧恒佳
编辑：张金金
值班编辑：汪航
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